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头孢曲松钠舒巴坦钠对产ESBLS肠杆菌临床表现卓然优秀原因是什么?
来源 :原创 发布日期 : 2022-09-29 09:01:15
抗生素是我国国内临床使用最广泛的一类药物,由于在历史原因,不规范使用造成的滥用普遍现状,产生了耐药菌等主要不良后果。
肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌,肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamases,ESBLs)。ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素(包括第三、四代头孢菌素)及单环酰胺类氨曲南,且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。
从感染菌检出情况看,根据中国细菌耐药监测网(CHINET)2019数据显示,从2005到2019年,革兰氏阴性菌检出率一直稳定占70%左右,其中前2位革兰氏阴性菌分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌,它们都是最为常见产ESBLS肠杆菌。我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。
头孢曲松是三代头孢类抗生素中的长效抗生素药物,对于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大的抗菌作用,具有广谱、高效和作用持久的特点,由于长期应用,近十余年单独使用耐药情况一直处于高位,主要原因是细菌产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)
根据2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》意见,用于产 ESBLs 菌林感染治疗的主要抗菌药物包括碳青霉烯类与 β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂,这其中就包括有头孢曲松钠舒巴坦钠(2:1)。头孢曲松是一个半衰期长达8小时以上第三代头孢,而舒巴坦作为一个β-内酰胺酶抑制剂,半衰期大约在1小时左右,它们之间药代动力学差别较大,为何配伍后临床上却能够对对产ESBLS肠杆菌科细菌产生很好的疗效?原因到底是什么?
准确的说是β-内酰胺酶抑制剂后效应(PLIE)让头孢曲松钠舒巴坦钠临床表现卓然优秀。
提到抗生素后效应(PAE),头孢曲松单药对革兰阴性菌的后效应时间很短,但与舒巴坦复合后,头孢曲松钠舒巴坦钠却有明显β-内酰胺酶抑制剂后效应。近年来有关复合制剂的PAE及PLIE研究越来越多。童明庆教授等对头孢曲松钠舒巴坦钠(CTZ/SBT)PAE、PLIE现象进行研究发现,头孢曲松钠舒巴坦钠没有PAE,但有明显的PLIE。尽管舒巴坦的半衰期较短而早于头孢曲松从体内消除,但头孢曲松钠舒巴坦钠(2:1)借助于复方制剂的PASME和舒巴坦的PLIE,使复方制剂中头孢曲松钠在舒巴坦较早被清除的情况下仍然具有较好的抗ESBLs产生菌的活性。
新近盛京医院菅凌燕教授研究提示,不宜将药动学是否同步作为判断复方抗生素组方合理性的重要依据。因为中空纤维模型连续给药7天的体外抗菌结果显示,注射用头抱曲松钠舒巴坦钠(2:1)虽然存在药动学不同步情况,但其对临床分离产ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌耐药菌均具有良好的杀菌效果,其杀菌协同作用可能更优于药动学同步对照药物一注射用头抱哌酮钠舒巴坦钠(2:l)。研究结果还显示,通过增加舒巴坦钠的日剂量和给药频率,改善注射用头抱曲松钠舒巴坦钠(2:1)的药动学同步性,并未明显提高其杀菌协同作用。
传统的药代动力学对复方制剂的指导思想是:复方药物组分中的各成分药物代谢动力学特征基本相近。但对于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂,由于抗生素后效应(PAE)及β-内酰胺酶抑制剂后效应(PLIE)存在,虽然抗生素与酶抑制剂药代动力学特征不吻合,但两者间却可以有很好的药效动力学,因此传统药代理论原则应用在“不可逆β-内酰酶抑制剂复方抗生素”组方上是否妥当应值得商榷。